Поиск

Исследование посвящено анализу того, как именно глубокие нейронные сети предсказывают сайты сплайсинга РНК: имитируют ли они естественный биологический процесс или используют сторонние корреляции. Авторы изучили влияние мутаций, изменяющих рамку считывания трансляции (что не должно влиять на сам сплайсинг, так как эти процессы разделены во времени и пространстве), на точность популярных нейросетевых инструментов. Выявлено, что модели типа «черного ящика» значительно сильнее реагируют на мутации, нарушающие рамку считывания и создающие стоп-кодоны, чем на мутации, сохраняющие её. Это приводит к систематическому пропуску «ядовитых экзонов» (poison exons) — клинически значимых участков, где нарушение рамки считывания играет ключевую роль. В то же время «серые ящики» (grey-box), включающие специфическую биологическую структуру, демонстрируют гораздо меньшую зависимость от рамки считывания. Результаты доказывают, что широко используемые черные ящики используют информацию, недоступную естественному сплайсинговому аппарату, что ставит под вопрос их биологическую интерпретируемость и надежность в клинической практике. Исследование подчеркивает важность интеграции биологических ограничений в архитектуры ИИ для повышения достоверности предсказаний в геномике.

В статье представлен новый фреймворк GOTSurv, предназначенный для моделирования индивидуальной прогрессии заболеваний у пациентов на основе поперечных данных выживаемости, которые не требуют длительных лонгитюдных наблюдений. Методология включает два ключевых этапа: сначала алгоритм обучается ранжировать пациентов по риску выживаемости и автоматически стратифицировать их на прогностические группы без необходимости задания заранее определенных пороговых значений риска; затем с использованием несбалансированного оптимального транспорта выводятся индивидуальные изменения величин и направлений признаков, связанных с переходами к более высоким стратам риска. Оценка эффективности проводилась на десяти когортах рака из проекта TCGA с использованием двух модальностей данных: экспрессии генов (4767 образцов) и представлений целых слайдов изображений (4655 образцов), с внешней валидацией на двух независимых когортах. Результаты показали, что GOTSurv обеспечивает более сильную прогностическую стратификацию по сравнению с устоявшимися моделями выживаемости, сохраняя при этом конкурентоспособную точность ранжирования. Важнейшим результатом стало выявление индивидуальных траекторий прогрессирования, ассоциированных с увеличением риска, что позволило обнаружить различные паттерны прогрессирования даже среди пациентов, находящихся в одной и той же страте риска. Этот подход открывает новые возможности для идентификацииdistinct путей, связанных с ростом риска заболевания, и может служить основой для разработки персонализированных терапевтических стратегий. Исходный код фреймворка доступен в открытом доступе на GitHub, что способствует его внедрению в исследовательскую практику.

В статье исследуется применение алгоритмов оптимизации и машинного обучения в контексте «самоуправляемых лабораторий» (self-driving laboratories), которые используют замкнутый контур для автоматизации экспериментов с живыми клетками. Авторы анализируют, как методы «ремонта» оптимизаторов (optimizer repairs), такие как исключение недопустимых условий и запросы подтверждения, влияют на эффективность поиска в условиях задержек получения результатов, изменчивости ответов и ограниченного количества образцов. Исследование основано на масштабном моделировании: проведено 33 900 симуляций политик с использованием 200–300 парных семян кампаний для каждого настройки. В качестве эталонных данных использовался публичный референс PBMC (периферические мононуклеарные клетки крови), тогда как ландшафты «условие-ответ» оставались синтетическими. Результаты показывают, что стратегии исключения предыдущих партий изменяют итоговую нормализованную производительность в диапазоне от -0,004 до +0,283, причем положительные различия сохраняют статистическую значимость в 13 из 27 проверенных настроек после поправки Хольма. Особое внимание уделено тому, что постоянное исключение условий может быть вредным при зашумленных и сложных (rugged) ландшафтах отклика, в то время как простые правила ремонта точно воспроизводят базовые траектории в условиях жестких платформенных ограничений. Работа доказывает критическую важность явного учета доступности ресурсов и оценки алгоритмов в различных экспериментальных режимах при разработке автономных биологических исследовательских систем.

В исследовании представлен метод XAMPGen, сочетающий генеративную вычислительную эволюцию (GenSI) и методы объяснимой ИИ-аналитики (XSI) для разработки новых антимикробных пептидов (AMP). Авторы дообучили языковую модель ProGen, архитектуру которой составляет декодер, на базе известных AMP, чтобы сгенерировать новые последовательности с высокими антимикробными свойствами. Для обеспечения прозрачности и доверия к модели использовались методы объяснимого ИИ: внедрение зондирующих классификаторов и регрессоров позволило выявить ключевые слои нейросети, кодирующие функционально важную информацию. Анализ механизмов внимания (self-attention) в этих слоях раскрыл межостаточные зависимости и паттерны, лежащие в основе антимикробной активности, что было верифицировано на известных пептидах. Кандидатные последовательности фильтровались по предсказанной минимальной подавляющей концентрации (MIC) и структурным признакам взаимодействия с бактериальными мембранами. Биологические испытания подтвердили антимикробную активность всех протестированных сгенерированных пептидов, а методы флуоресценции и кругового дихроизма дали структурные подтверждения. Результаты показывают, что изученные межостаточные зависимости имеют физико-химический смысл и напрямую коррелируют с биологической активностью в клеточных моделях. Работа демонстрирует, что интерпретируемые генеративные языковые модели могут служить эффективным инструментом для рационального дизайна новых терапевтических пептидов в условиях растущей антибиотикорезистентности.

В исследовании оценивается эффективность алгоритма Sourmash, использующего метод k-mer скетчей с FracMinHash, для стратификации штаммов в метагеномных данных на основе длинных чтений. Основная проблема заключается в том, что близкородственные бактериальные штаммы имеют более 99% сходства нуклеотидной последовательности (ANI), но существенно различаются по функциональному потенциалу и содержанию генов. Авторы провели валидацию на пяти моковых сообществах различной сложности с известным составом, чтобы проверить способность метода точно идентифицировать штаммы и восстанавливать функциональное содержание генов. Результаты показали высокую точность восстановления генов: коэффициенты F1 варьировались от 0.942 до 0.998. Оценка обилия геномов, идентифицированных через Sourmash, также оказалась точной, с коэффициентом корреляции Пирсона от 0.823 до 1 на уровне штамма и от 0.978 до 1 на уровне вида. Даже при отсутствии точного совпадения с эталонным штаммом, близкородственные варианты сохраняли большую часть ожидаемого функционального профиля, что критически важно для последующего метаболического моделирования. Исследование подтверждает, что использование скетчей позволяет быстро и точно анализировать сложные микробные экосистемы, сохраняя биологическую релевантность данных для клинических и экологических приложений.

В статье представлен метод RAPTORGraph, основанный на бета-вариационном автокодировщике с графовым кодировщиком путей, предназначенный для каузального открытия в экспериментах Perturb-seq. Метод решает проблему «разлива» вмешательств (intervention spillover) в замкнутом мире, где цели вмешательства известны заранее, что является критической проблемой для существующих методов, использующих плотные энкодеры. В отличие от подходов, накладывающих подтвержденную предвзятость через заранее curated биологические пути, RAPTORGraph явно моделирует сложные взаимодействия «ген-ген» внутри обучаемых путей, позволяя выявлять новые сигналы за пределами аннотированных баз данных. Модель использует предварительное условие (preconditioning) для изоляции влияния возмущенных генов, обеспечивая чистые латентные вмешательства, необходимые для идентифицируемого каузального открытия. Обучение проводится на данных, предварительно выровненных с помощью оптимального транспорта, что гарантирует корректное отображение между контрольными и возмущенными образцами и стабилизирует латентные представления. Эксперименты демонстрируют, что RAPTORGraph превосходит существующие методы в анализе непредвиденных возмущений, особенно в выявлении неаддитивных взаимодействий. При этом модель сохраняет конкурентоспособные результаты по объективным метрикам, таким как среднеквадратичная ошибка и максимальное расхождение средних. Предоставленный исходный код доступен на GitHub, что способствует воспроизводимости исследований в области вычислительной биологии и машинного обучения.

В статье представлен метод SPaRTA (Spatial Reasoning in Text-to-SQL for Omics Analysis), который использует большие языковые модели (LLM) для преобразования естественного языка в исполняемые SQL-запросы к базам данных пространственной омики. Технология решает проблему сложности доступа к высокоразрешающим картам транскриптомной, протеомной и метаболомной активности тканей, позволяя исследователям без навыков программирования формулировать запросы на естественном языке. Авторы создали набор данных SPaRTA-Bench, включающий схемы баз данных, конвенции запросов и 7500 пар «вопрос-SQL», валидированных с помощью LLM и экспертов, охватывающих образцы тканей при раке молочной железы, поджелудочной железы и меланоме. Эксперименты показали, что открытые модели (Llama, Mistral, Qwen, Gemma, Phi) достигают точности выполнения от 10% до 40% в режиме zero-shot, а с использованием обратной связи по рассуждениям и выполнению — до 61%. После дообучения (fine-tuning) точность моделей повысилась до 63–77%, при этом они сохранили устойчивость к новым типам тканей, потеряв не более 6 процентных пунктов. Исследование выявило 15 специфических режимов отказа, когда запрос выполняется корректно, но возвращает неверный ответ, что указывает на необходимость улучшения семантического понимания контекста. Разработанный интерфейс значительно демократизирует доступ к сложным биомедицинским данным, ускоряя исследования в онкологии и патоморфологии.

В статье представлен новый мультимасштабный и многомодальный фреймворк глубокого обучения CellReg3D, предназначенный для моделирования клеточно-специфичной регуляции генов. Методология объединяет локальные паттерны последовательности ДНК, извлеченные с помощью языковых моделей ДНК (DNA LLM), с данными о пространственной организации хроматина, полученными из Hi-C экспериментов. Это позволяет преодолеть ограничения существующих подходов, которые часто игнорируют вклад 3D-архитектуры генома или не могут эффективно комбинировать последовательностные признаки с данными о хроматиновых взаимодействиях. Исследователи продемонстрировали, что CellReg3D достигает состояния-of-the-art (SOTA) в предсказании эпигенетических меток и профилей экспрессии генов на множестве типов клеток, эффективно обучаясь эпигенетическим паттернам и состояниям активности хроматина. С использованием интерпретируемых методов показано, как модель идентифицирует клеточно-специфичные механизмы регуляции и приоритизирует функциональные некодирующие варианты. Применение CellReg3D к количественным локусам экспрессии (eQTL) позволило улучшить их интерпретацию и выявить новые потенциальные взаимодействия регуляции генов. Фреймворк предлагает интегрированный подход для декодирования регуляторной геномики, объединяя данные о последовательности и 3D-структуре генома для продвижения в области приоритизации вариантов, открытия механизмов заболеваний и персонализированной функциональной геномики.

В статье представлен метод GSET (Gene Signals from Embedding Trajectories), предназначенный для эффективного вывода генных регуляторных сетей (GRN) из временных транскриптомных данных. Проблема заключается в том, что традиционные методы отбора генов опираются на статическую экспрессию, игнорируя динамические изменения, критически важные для понимания регуляторных программ. GSET извлекает динамическую информацию из временных вложений генов, используя два сигнала: остаток оптимального транспорта для выявления отклонений от глобального движения и расхождение Кульбака-Лейблера для обнаружения изменений в локальных ко-экспрессионных соседствах. Интеграция с алгоритмом CardamomOT позволяет комбинировать статические ядра программ с динамически извлеченными «мостовыми» генами, формируя компактные наборы для анализа. Синтетические бенчмарки показали, что при равном бюджете генов GSET восстанавливает больше регуляторных связей между программами, чем статические методы, а точность вывода на внутренних ребрах сопоставима с полногеномными моделями. На данных репрограммирования мышиных фибробластов в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки метод успешно отследил переход от фибробластной программы к клеточному циклу. Предложенный подход предлагает динамический слой предварительного извлечения, который может помочь в идентификации генов-кандидатов, контролирующих переходы клеточных состояний.

В статье анонсируется новая секция «Планетарная здравоохранительная информатика» (PHI) в журнале JMIR Medical Informatics, расширяющая фокус с человеческих данных на взаимосвязи между здоровьем людей, животных и окружающей среды. Предлагается использовать ИИ и методы информатики для интеграции разрозненных данных (метагеномных, климатических, экологических) с целью создания глобальной системы мониторинга и прогнозирования рисков для здоровья.

Исследование представляет фреймворк для автоматической генерации репрезентативных сценариев пациентов (case vignettes) на основе 3,2 млн записей триажной системы в Германии. Авторы используют семантические эмбеддинги, кластеризацию и крупную языковую модель (LLM) для создания текстовых описаний случаев, сохраняющих статистическую значимость исходной популяции пациентов.

Исследование применяет методы обработки естественного языка (NLP) для анализа клинических записей на греческом и английском языках с целью выявления лингвистических маркеров, связанных с ухудшением функции почек. Результаты показывают, что извлеченные из текста признаки (например, негативность тона) статистически значимо коррелируют с падением уровня eGFR, хотя их добавление к клиническим моделям дает лишь незначительное улучшение прогностической способности.

Новая компания Etcelera объединяет технологии трех стартапов Flagship Pioneering (Etiome, Cellarity, Empress Therapeutics) для разработки лекарств на основе машинного обучения и анализа многомерных биологических данных. Подход, названный «причинным интеллектом», использует ИИ для предсказания и объяснения сложных биологических процессов, что должно снизить процент неудач в клинических испытаниях.

Авторы представляют вычислительный фреймворк ARCADE, разработанный для решения ключевой проблемы пространственной транскриптомики — неразделимости сигналов обилия клеточных типов и их внутриклеточных транскрипционных состояний в смешанных измерениях. Методология ARCADE включает двухэтапный процесс: сначала с помощью оптимизации гиперпараметров и консенсус-фильтрации строится надежная справочная база, а затем выполняется пространственный вывод, начиная с оценки клеточного состава и заканчивая моделированием непрерывных внутриклеточных программ. Исследование демонстрирует, что такой подход к декуплированному моделированию значительно повышает точность деконволюции и стабильность вывода состояний по сравнению с существующими методами, что подтверждено на симулированных и полусинтетических бенчмарках. Валидация на реальных данных коры головного мозга человека с пространственными протеогеномными показателями показала способность ARCADE четко различать локальное обогащение клетками и программы активации астроцитов и микроглии. Результаты подчеркивают важность разделения этих сигналов для улучшения интерпретируемости данных в сложных тканях. Данный инструмент представляет собой значимый шаг вперед в биоинформатическом анализе медицинских данных, позволяя более точно изучать патологические процессы на клеточном уровне. Применение ИИ-методов машинного обучения в этой области критически важно для обработки больших объемов многомерных биомедицинских данных.

В статье представлен метод Ark-ADMET, который демонстрирует, что для достижения конкурентоспособных результатов в предсказании ADMET (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение и токсичность) не обязательно использовать единую архитектуру для всех задач. Исследователи применили протокол бенчмарка Therapeutics Data Commons (TDC) к 22 конечным точкам, подбирая оптимальные молекулярные представления и гиперпараметры для градиентного бустинга (CatBoost) индивидуально для каждой задачи. В качестве базового компонента использовались стандартные отпечатки пальцев и физико-химические дескрипторы, к которым добавлялись специфичные для конечных точек компоненты: усеченные трехмерные дескрипторы PaDEL, замороженные эмбеддинки графовых изоморфизмов (GIN) и MiniMol, а также их комбинации с неглубокими сетями. Выбор оптимальной конфигурации осуществлялся на внутреннем контрольном наборе данных с использованием строгого правила улучшения. Результаты показали, что семейство из 22 специализированных моделей Ark-ADMET превзошло лучшие ранее опубликованные результаты на 3 конечных точках и достигло их уровня еще на 7 из 21 оцениваемой задачи. Это доказывает, что тщательная настройка представлений и гиперпараметров под конкретную задачу может быть столь же эффективной, как и разработка новых сложных архитектур, что упрощает внедрение ИИ в доклинические исследования лекарств.

В исследовании предложен новый структурный подход к предсказанию лекарственных взаимодействий (DDI), основанный на анализе конкуренции или кооперации молекул за связывание в одном кармане белка. Авторы использовали метод классификации композитных множественных лигандов (COLIG), который определяет, являются ли взаимодействия между парами лигандов в одном белке притягивающими или отталкивающими. Методология включала оценку 21 945 пар из 210 различных лекарственных препаратов на основе предсказанного вовлечения наиболее значимых карманов каждого белка. Результаты показали высокую точность: при использовании ранжирования с суммированием уверенности (confidence-summed COLIG ranking) точность в топ-5% составила 49,3% против базы данных DDInter и 25,1% против KEGG, что значительно превышает фоновые показатели (29,6% и 14,7% соответственно). При объединении данных по всем основным карманам точность достигла 50,3% для базы DDInter. Эти данные подтверждают эффективность скрининга DDI на основе структуры карманов белка и поддерживают гипотезы о прямом и неконтактном вовлечении лигандов. Исследование демонстрирует, что чисто структурные механизмы могут эффективно восстанавливать документированные взаимодействия без обучения на клинических метках. Это открывает перспективы для более быстрого и дешевого выявления потенциальных опасных комбинаций препаратов на ранних этапах разработки.

Исследователи применили методы искусственного интеллекта для предсказания трехмерных структур 109 282 взаимодействий между белками человека, создав масштабный структурный ресурс, который ранее был недоступен из-за неразрешенности большинства таких структур. Предсказанные структуры были детально проанализированы с точки зрения участия остатков в интерфейсах, площади скрытой поверхности, межмолекулярных связей и энергетических свойств, что позволило систематизировать данные о физико-химических характеристиках белковых комплексов. Ключевым этапом работы стало картирование данных о патогенных вариантах на предсказанные структуры, в результате чего были выявлены мутации, локализованные в зонах взаимодействия белков, для более чем 4 000 аннотированных категорий заболеваний. В качестве репрезентативных примеров были рассмотрены острый миелоидный лейкоз, болезнь Альцгеймера и кардиомиопатия, что позволило изучить распределение интерфейсных мутаций в сетях белковых взаимодействий, связанных с этими патологиями. Авторы также оценили сильные стороны и ограничения предиктивных возможностей модели, проведя сравнение с экспериментально определенными структурами для валидации точности. Полученный структурный ресурс и сопутствующий анализ создают фундаментальную базу для формирования новых гипотез и планирования экспериментальных исследований, направленных на понимание механизмов заболеваний на уровне белковых взаимодействий. Работа демонстрирует мощный потенциал ИИ в структурной биологии и геномике, ускоряя расшифровку молекулярных основ многих тяжелых заболеваний.

Представлена открытая модель-агностическая платформа PhenoMe, предназначенная для анализа изображений микроскопии с использованием предобученных фундаментальных моделей (foundation models) глубокого обучения. Система преобразует визуальные данные в высокоразмерные эмбеддинги, которые затем связываются с количественными свойствами изображений и экспериментальными метаданными для выявления сложных биологических паттернов. Фреймворк предоставляет интерактивные инструменты для визуализации пространства эмбеддингов, снижения размерности, кластеризации и поиска репрезентативных изображений для каждого фенотипа на основе сходства. Особое внимание уделено интерпретируемости: реализован анализ корреляций, позволяющий связать структуру эмбеддингов с понятными исследователями характеристиками изображений. Эффективность платформы продемонстрирована на семи публичных наборах данных, включая анализы клеточной живописи (cell painting), наноразмерные синаптические изображения, анализ лекарственного ответа и динамическое фенотипирование клеток. Инструментарий включает воспроизводимые конфигурации, расширяемые обертки для моделей и плагин для napari, что делает передовые методы анализа изображений доступными для биологов без глубоких технических навыков. PhenoMe закладывает основу для широкого применения методов обучения представлений в микроскопическом анализе, ускоряя процесс контекстуализации и курирования данных.

В статье представлен новый метод валидации структур РНК, названный conkit-validate, который расширяет ранее разработанный инструмент для белков на рибонуклеиновые кислоты. Метод основан на использовании моделей глубокого обучения для предсказания 3D-структур и сравнения паттернов контактов, извлеченных из эволюционной ковариации. В отличие от традиционных методов, опирающихся на экспериментальные данные (map-based), данный подход позволяет выявлять ошибки, такие как ошибки регистра последовательности, даже при низком разрешении экспериментальных данных. Результаты показывают, что производительность метода для РНК сопоставима с результатами для белков. Метод дополняет существующие подходы, обеспечивая проверку качества структур РНК в условиях, когда традиционные методы неэффективны. Это особенно важно для обеспечения точности структурных данных в базах данных, таких как PDB. Разработанный инструмент может адаптироваться к улучшениям в методах предсказания структур РНК, что делает его перспективным для дальнейшего развития в области структурной биологии.