фармакокинетика

В статье представлен метод Ark-ADMET, который демонстрирует, что для достижения конкурентоспособных результатов в предсказании ADMET (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение и токсичность) не обязательно использовать единую архитектуру для всех задач. Исследователи применили протокол бенчмарка Therapeutics Data Commons (TDC) к 22 конечным точкам, подбирая оптимальные молекулярные представления и гиперпараметры для градиентного бустинга (CatBoost) индивидуально для каждой задачи. В качестве базового компонента использовались стандартные отпечатки пальцев и физико-химические дескрипторы, к которым добавлялись специфичные для конечных точек компоненты: усеченные трехмерные дескрипторы PaDEL, замороженные эмбеддинки графовых изоморфизмов (GIN) и MiniMol, а также их комбинации с неглубокими сетями. Выбор оптимальной конфигурации осуществлялся на внутреннем контрольном наборе данных с использованием строгого правила улучшения. Результаты показали, что семейство из 22 специализированных моделей Ark-ADMET превзошло лучшие ранее опубликованные результаты на 3 конечных точках и достигло их уровня еще на 7 из 21 оцениваемой задачи. Это доказывает, что тщательная настройка представлений и гиперпараметров под конкретную задачу может быть столь же эффективной, как и разработка новых сложных архитектур, что упрощает внедрение ИИ в доклинические исследования лекарств.

В данном исследовании применяется подход вычислительного перепрофилирования лекарств для поиска новых терапевтических возможностей среди уже одобренных FDA препаратов, нацеленных на циклин-зависимую киназу 2 (CDK2) — ключевой регулятор клеточного цикла, часто ассоциируемый с онкологическими заболеваниями. Методология включает молекулярный докинг с использованием кристаллической структуры человеческого CDK2 (PDB ID: 3PY0), за которым следует анализ взаимодействий белка и лиганда с помощью инструмента PLIP. Для оценки свойств, связанных с лекарственной формой, и фармакокинетики применялась база данных Swiss ADME, а прогноз токсичности осуществлялся с помощью ProTox. Критерии отбора базировались на балансе аффинности связывания, профилей взаимодействий, лекарственной подобности, фармакокинетики и токсичности. В результате наиболее сбалансированный вычислительный профиль продемонстрировал препарат Картеолол, который был выбран в качестве основного кандидата для дальнейшего изучения. Авторы подчеркивают необходимость проведения экспериментальных исследований для подтверждения прямого связывания и ингибирующей активности Картеолола против CDK2. Это исследование иллюстрирует эффективность ИИ и методов машинного обучения в ускорении разработки новых показаний для существующих препаратов, снижая затраты и время на доклинические этапы.

В статье представлен детальный бенчмарк, оценивающий эффективность методов активного обучения (Active Learning) для прогнозирования ADMET-свойств (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение и токсичность) в процессе открытия новых лекарств. Исследователи сравнили семь стратегий отбора образцов и два подхода к оценке неопределенности — Deep Ensembles и MC Dropout — на восьми регрессионных конечных точках ADMET. Ключевой особенностью методологии стало использование строгого химического сплита (chemotype split), что позволило объективно оценить способность моделей обобщать знания на новые, ранее не встречавшиеся химические группы. Результаты показали, что польза от активного обучения сильно зависит от конкретной конечной точки и выбранной стратегии: наибольшую стабильность продемонстрировали методы, учитывающие разнообразие данных, особенно для задачи предсказания растворимости. Хотя ансамбли глубоких нейронных сетей (Deep Ensembles) демонстрировали более низкую среднеквадратичную ошибку (RMSE) в 45 из 56 сравнений по сравнению с MC Dropout, это не всегда приводило к лучшему отбору информативных молекул из-за слабой корреляции между оценкой неопределенности и реальной ошибкой предсказания. Авторы подчеркивают важность учета вычислительных затрат и предлагают воспроизводимую основу для выбора стратегий отбора соединений, что критически важно для снижения стоимости экспериментального профилирования в фармацевтических исследованиях.

В статье представлен масштабный бенчмарк, сравнивающий эффективность графовых нейронных сетей (GNN), предобученных моделей (ChemBERTa, MolCLR) и молекулярных отпечатков (fingerprints) для предсказания ADMET-свойств (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение и токсичность) лекарственных кандидатов. Исследование устраняет пробел в существующих сравнениях, используя строгий протокол оценки с сопоставимыми бюджетами на тонкую настройку (50 испытаний на модель) и разделение данных по скелету молекулы (scaffold-split) для предотвращения утечки данных. Результаты показывают, что ни одна архитектура не является универсально лучшей: GNN превосходят другие методы только в предсказании проницаемости Caco-2, причем это преимущество обусловлено не структурой графа, а вспомогательными физико-химическими дескрипторами. Модели на основе отпечатков Морган демонстрируют высокую конкурентоспособность на задачах hERG и выведения, в то время как предобученная модель MolCLR показала лучшие результаты на датасете Tox21. Для некоторых задач, таких как клиренс в гепатоцитах и период полувыведения, все модели показали близкие к нулю или отрицательные значения R², что указывает на сложность предсказания этих параметров. Исследование также выявило, что выбор стратегии оптимизации гиперпараметров не дает стабильного преимущества перед случайным поиском при данном бюджете, а использование тестовых данных для выбора лучшей модели искусственно завышает показатели. Выводы подчеркивают необходимость выбора модели, специфичной для конкретной задачи, и использования справедливых, контролируемых на утечку протоколов оценки для надежной поддержки принятия решений на ранних стадиях разработки лекарств.