биоинформатика

В статье представлена scRM — первая в своем роде фундаментальная модель (foundation model) для анализа данных единичных клеток (single-cell), которая обучается непосредственно на сырых чтениях секвенирования (scRNA-seq reads), а не на предварительно обработанных матрицах подсчета экспрессии генов. Авторы подчеркивают, что такой подход не только является вычислительно более эффективным по сравнению с традиционными методами, но и демонстрирует конкурентоспособные результаты, позволяя извлекать биологическую информацию, недоступную для моделей, работающих только с подсчетными данными. Использование сырых данных на этапе предварительного обучения открывает новые возможности для масштабирования фреймворка и исследования альтернативных архитектур нейронных сетей. Исследование предполагает, что подобный подход может расширить возможности предобучения на конкретных наборах данных и выявить ранее скрытые биологические закономерности. Исходный код проекта доступен в открытом доступе на платформе GitHub, что способствует воспроизводимости результатов и дальнейшему развитию метода в биоинформатике. Данный подход представляет собой значительный шаг вперед в применении глубокого обучения к геномным данным, позволяя избежать потерь информации, возникающих при агрегации данных в подсчеты.

Исследователи представляют MUTUAL (MUltiome Transfer in a Unified Aligned Latent space) — фундаментальную модель на основе искусственного интеллекта, предназначенную для интеграции данных одиночных клеток (single-cell) из разных модальностей: транскриптомики (экспрессия генов) и эпигеномики (доступность хроматина). В отличие от традиционных методов, требующих настройки модели под каждое конкретное исследование, MUTUAL использует предварительно обученные и замороженные фундаментальные модели scFoundation и EpiAgent, извлекая из них эмбеддинги. Затем алгоритм обучается на общем латентном пространстве RNA-ATAC с использованием 3,0 миллионов парных клеток, полученных из 400 публичных мультиомных наборов данных. При тестировании на десяти независимых наборах данных, не участвовавших в обучении, модель продемонстрировала высокую точность: она сопоставляла профили РНК и АТК более точно, чем методы, обученные на других донорах из того же набора, а также точнее аннотировала клетки, имеющие только данные по хроматину. Ключевым достижением стала способность модели переносить активность мотивов транскрипционных факторов из данных по хроматину в данные только по РНК, превосходя стандартные методы аннотации типов клеток. В исследовании созревания островков поджелудочной железы, полученных из стволовых клеток, предсказанная на основе РНК активность мотивов точно воспроизвела измеренные этапные изменения, что подтверждает биологическую валидность подхода. Модель делает публичные мультиомные данные напрямую доступными для исследований, использующих только одну модальность, значительно расширяя возможности анализа без необходимости дорогостоящего получения парных данных для каждого нового эксперимента.

Исследователи разработали NEPTUNE (Neuronal cEll death Prediction Tool for Understanding Neurodegenerative Events) — специализированный биоинформатический инструмент, предназначенный для идентификации маркеров клеточной смерти, специфичных именно для нейронов. В отличие от многих существующих методов, которые часто опираются на данные раковых или регенерирующих клеток, NEPTUNE учитывает постмитотическую природу нейронов, что позволяет избежать биологических искажений при анализе нейродегенеративных процессов. Инструмент работает с дифференциально экспрессируемыми генами, полученными из данных одноядерной РНК-секвенирования (scRNA-seq), и предоставляет пользователям детализированные результаты, включая графики, коэффициенты изменения экспрессии (fold change), тип воздействия и силу связи с конкретными путями клеточной смерти. Для валидации метода NEPTUNE был применен к публичному набору данных scRNA-seq модели rd1 мыши, демонстрирующей тяжелую пигментную ретиниту. Анализ показал, что гибель фоторецепторов на поздних стадиях заболевания не ограничивается только апоптозом, а включает перекрывающиеся программы клеточной смерти, что расширяет понимание патогенеза заболевания. Помимо прогнозирования, инструмент выполняет обогащающий анализ GO и KEGG, а также осуществляет маппинг на известные пути WikiPathways, что значительно упрощает интерпретацию сложных биологических данных. Доступность инструмента через веб-интерфейс делает его полезным ресурсом для исследователей, изучающих механизмы нейродегенерации и ищущих новые биомаркеры для диагностики и потенциальной терапии.

В статье представлен масштабный анализ 21 инструмента для предсказания влияния однонуклеотидных вариантов (VEP) на функцию белка, включая 18 современных и 3 классических метода. Авторы создали строго курируемый набор данных Benchmark, объединив клинически аннотированные варианты из ClinVar и Humsavar с кросс-видовыми данными, при этом применив строгий контроль утечки данных для обеспечения достоверности сравнения. Оценка показала узкий диапазон производительности инструментов (AUC от 0.631 до 0.758) и значительное снижение точности при переходе от клинических данных к функциональным. На основе полученных результатов разработана новая консенсусная модель PredictSNPprot, использующая алгоритм градиентного бустинга, которая достигла AUC 0.82 на тестовой выборке. Эта модель превзошла оригинальный предиктор PredictSNP на 13.6 процентных пункта и лучший современный инструмент на 5.7 процентных пункта. Результаты подчеркивают важность корректного бенчмаркинга и показывают, что некоторые старые методы сохраняют конкурентоспособность, однако новый консенсусный подход обеспечивает существенный прирост точности. Разработанный набор данных и код модели доступны для общественного использования, что способствует воспроизводимости исследований в области биоинформатики и генетики.

В статье представлена LIMBER (Layer-Interleaved Mamba-Bidirectional Encoder for RNA) — новая гибридная фундаментальная модель искусственного интеллекта, разработанная специально для анализа молекул РНК. Архитектура модели сочетает в себе двунаправленное самовнимание (self-attention) и селективное моделирование пространств состояний (state-space modeling), что позволяет эффективно обрабатывать сложные биологические последовательности. Модель была предварительно обучена на огромном наборе данных, состоящем из 40,5 миллиона некодирующих последовательностей РНК, что обеспечило ей глубокое понимание структурных и функциональных закономерностей. После дообучения под конкретные задачи LIMBER продемонстрировала лидирующие результаты в предсказании вторичной структуры РНК и классификации некодирующих РНК, превзойдя существующие аналоги. Кроме того, модель показала высокую способность к переносу знаний (transferability) в задачах, связанных с трансляцией, а также в предсказании взаимодействий между РНК и малыми молекулами. Авторы разработали унифицированную фреймворк-методологию для систематической оценки и интерпретации биологических знаний, извлеченных моделью, выявив иерархическую организацию информации по слоям нейросети. Исследование также раскрыло различные законы масштабирования (scaling laws) для структурных, эволюционных и функциональных способностей модели в зависимости от ее емкости, длительности обучения и размера датасета. Эти результаты делают LIMBER универсальным инструментом для биоинформатики и структурной биологии, открывая новые возможности для понимания взаимосвязи последовательности, структуры и функции РНК.

В исследовании оценивается возможность ретроспективного восстановления клеточного разрешения в данных пространственной транскриптомики Visium HD на основе только бинарных объектов Seurat и изображений H&E-окраски, без доступа к исходным молекулярным данным. Авторы проанализировали два образца кишечной ткани от пациентов с фибростенозирующей болезнью Крона (GSE302569), содержащих более 988 тысяч бинов размером 8 мкм и почти 180 миллионов UMIs. Были протестированы 20 конфигураций сегментации изображений для назначения РНК клеткоподобным регионам, однако результаты показали низкую эффективность: доляRecovered РНК варьировалась от 0% до 74,68% в одном образце и до 64,05% в другом. Ключевой проблемой стало то, что около 70-73% ядерных регионов, выделенных алгоритмом InstanSeg, не получили никакого назначения РНК из-за слияния регионов и неопределенности границ внутри бинов. Дальнейший анализ с использованием метода RCTD для де-конволюции клеточных типов против референса scIBD не подтвердил надежность выделенных границ как индикаторов истинной клеточной идентичности. Исследование демонстрирует фундаментальные ограничения ретроспективного перевода бинированных данных Visium HD в одноядерное или одноклеточное разрешение при отсутствии исходных сырых данных. Выводы подчеркивают, что наблюдаемые проблемы связаны именно с ограничениями входных данных, а не с невозможностью клеточного анализа в принципе при наличии подходящих исходных материалов. Работа важна для понимания методологических ограничений в обработке пространственных транскриптомных данных.

В статье представлен метод GENESIS (Generative ENErgy-based Single-cell Intervention Simulator) — генеративная модель на базе нейронных сетей, предназначенная для прогнозирования распределений клеточных ответов на различные вмешательства на основе ковариат экспериментальных условий. Модель обучается с использованием энергетического счета (energy score), что позволяет оценивать качество предсказанных распределений напрямую. Исследование проводилось на двух крупных атласах: Tahoe-100M (малые молекулы) и крупном атласе цитокинов PBMC. Результаты показывают, что GENESIS значительно превосходит существующие генеративные модели и статистические базовые линии, достигая точности, близкой к экспериментальной воспроизводимости при повторных измерениях тех же условий. Модель сохраняет высокую точность даже при обучении на небольшой доле доступных экспериментальных условий или клеток, а сгенерированные профили успешно восстанавливают контекстно-зависимые транскрипционные программы, наблюдаемые в экспериментах. Особое значение имеет вывод о том, что для достижения лучшей точности предсказаний выгоднее измерять больше экспериментальных условий (даже с меньшей глубиной профилирования), чем углубленно изучать меньшее их количество. Это предлагает новую стратегию для исследований возмущений: использование широкого, но менее глубокого скрининга в сочетании с ИИ-дополнением разреженно выбранных популяций для предсказания ответов в неизученных условиях.

В статье исследуется проблема использования обученных предикторов свойств для генеративного дизайна антител, где ключевой метрикой является иммуногенность (уровень ADA%). Авторы анализируют широко используемый датасет из 217 антител, расширяя его до 231 молекулы с парными последовательностями и вручную восстанавливая клинические данные для 110 из них. Исследование показывает, что простая модель, основанная на формате антитела (например, мышиное или полностью человеческое), превосходит сложные последовательностно-ориентированные предикторы на основе ИИ. Это указывает на то, что текущие модели ИИ захватывают не биологический сигнал последовательности, а смещение в составе датасета. Кроме того, выявлено, что агрегированные метки ADA% сильно занижают вариабельность: молекулы с меткой ≤6% в разных испытаниях демонстрировали разброс до 86%. После пересчета меток на уровне отдельных клинических испытаний преимущество формата-базовой модели исчезает, а предикторы ИИ показывают лучшую устойчивость. Вывод: прогресс в ИИ-дизайне антител ограничен качеством обучающих данных, и необходимо переходить к оценке иммуногенности как распределения, а не точечного значения.

В статье представлен метод FateDriver — графовая нейронная сеть (GNN) с слабым контролем, предназначенная для выявления ключевых регуляторных генов, ответственных за переход клеток из одного состояния в другое в процессе репрограммирования. Метод использует данные одноядерной транскриптомики, объединяя представления клеток и генов в единую графовую структуру, где доставленные экспериментальные факторы рассматриваются как разреженные метки на уровне генов. Алгоритм решает задачу ранжирования кандидатов в формате «положительные-непомеченные», что позволяет эффективно использовать ограниченные экспериментальные знания для генерации гипотез. Исследование проведено на двух наборах данных OSKM и одном наборе GMT, где FateDriver показал наивысшие результаты среди шести сравниваемых методов по восстановлению референсных генов. Модель превзошла базовые модели без графового компонента, несмотря на более слабую корреляцию экспрессии с доставленными факторами, и продемонстрировала высокую точность в идентификации белковых мишеней химических коктейлей, индуцирующих плюрипотентность. Применение метода к фиксированным исходным или конечным состояниям выявило специфические программы, включая ось DDX58-интерферона, связанную с клетками, лишенными эндогенных маркеров плюрипотентности. Также показано, что фреймворк применим для приоритизации исходных-целевых пар, что позволило определить различные потенциальные источники для популяций частично репрограммированных клеток кишечника in vivo.

В статье представлен EMBER, фундаментальная модель на основе генов, которая обучает контекстно-зависимые функциональные представления генов для предсказания эффектов индивидуальных и комбинированных генетических возмущений. Модель использует подход контрастивного обучения, направляемого взаимодействиями, и маскированного восстановления экспрессии при предварительном обучении на разнообразном корпусе одноядерных данных, сбалансированном по типам клеток и экспериментальным пакетам. Ключевая особенность EMBER заключается в композиционной структуре встраиваний: предварительно обученный кодировщик остается замороженным, а легкие зонды комбинируют контекстуализированные эмбеддинги генов для прогнозирования ответов на возмущения. Архитектура демонстрирует высокую универсальность, поддерживая предсказание реакций на одиночные гены, дигенные взаимодействия и многоцелевые ответы на препараты в различных контекстах. EMBER превосходит базовые модели в задачах кросс-контекстного прогнозирования и ранжирования генетических взаимодействий. Валидация модели привела к приоритизации SCFD1, медиатора слияния аутофагосомы и лизосомы, в качестве кандидата на зависимость при ингибировании mTOR. Результаты доказывают, что контекстуализированные геномные эмбеддинги являются переиспользуемыми строительными блоками для моделирования генетических и фармакологических возмущений. Этот подход открывает новые возможности для экспериментальной проверки генетических взаимодействий и разработки контекстно-специфичных терапевтических вмешательств.

В статье представлен новый фреймворк LPT (Little Protein Tiger), который использует большие языковые модели (LLM) для автоматизированного de novo дизайна белковых биндеров на основе одного текстового запроса. В отличие от стандартных подходов, LPT применяет фиксированную оркестрацию этапов LLM с ограниченными агентными циклами, что позволяет минимизировать потребление токенов и вычислительных ресурсов. Для обеспечения специализированных знаний система интегрирована с курируемой базой данных, содержащей около 14 000 научных статей, обработанных в виде ключевых выводов. Эксперименты показали, что LLM с доступом к этой базе правильно ответила на 41 из 48 тестовых вопросов, в то время как модель без доступа дала нулевой результат. В ходе трех автономных кампаний по дизайну система успешно идентифицировала намерения, выбрала мишени (CALCRL/RAMP1, PD-1/PD-L1, PVR-TIGIT) и спроектировала кандидаты в биндеры. Кросс-валидация с использованием нескольких моделей фолдинга подтвердила высокую успешность in silico предсказаний при низких затратах вычислений. Этот подход демонстрирует эффективное применение ИИ для решения сложных задач структурной биологии и разработки терапевтических белков.

В статье исследуется критическая проблема валидации моделей искусственного интеллекта для предсказания синтетической летальности генов: разрыв между показателями на стандартных бенчмарках и реальной эффективностью в экспериментальных скринингах. Авторы анализируют влияние смещения выборки (sampling bias), связанного со степенью узлов в графах взаимодействий, на метрики качества моделей SLMGAE, GCATSL, GRSMF и SL2MF. Замена случайных негативных примеров на тестовой выборке на степень-сопоставимые привела к резкому падению AUROC для большинства моделей (например, с 0.782 до 0.501 для SLMGAE), что указывает на искусственное завышение их дискриминационной способности в обычных условиях. Однако ключевой вывод заключается в эмпирической диссоциации: модель SLMGAE, показавшая почти случайный результат на скорректированном бенчмарке, успешно извлекла 21 истинный хит в экспериментальных пулах SPIDR при ожидаемых 8, что дает обогащение в 2.62 раза. Это доказывает, что модель может иметь низкую оценку на контролируемом тесте, но сохранять высокую практическую полезность для приоритизации мишеней в биологических экспериментах. Исследование также выявило ограничения в других клеточных линиях (HAP1, SCHEMATIC) из-за недостаточного покрытия данных. Представленный открытый набор инструментов оценки позволяет измерять как дискриминационную способность, так и пригодность для экспериментального поиска, что важно для развития надежных ИИ-систем в биомедицине.

В исследовании анализируется, какому структурному состоянию — лиганд-связанному (holo) или свободному (apo) — соответствуют предсказанные AlphaFold карманы связывания. Авторы разместили 237 922 кармана из 12 255 белков на оси, образованной экспериментальными структурами, и обнаружили, что большинство из них (62%) имеют голо-подобную конформацию, что отражает дисбаланс в экспериментальных данных. Это различие критически важно для практического применения: предикторы сайтов связывания точнее работают с голо-подобными карманами на 13–21 процентный пункт, а успех докинга когнатных лигандов возрастает на 19 пунктов. Разрыв в эффективности увеличивается по мере удаления экспериментальных состояний друг от друга и исчезает, когда они перекрываются. Исследование показывает, что оценка уверенности AlphaFold (confidence score) указывает на вариативность кармана, а не на его конкретное состояние. Авторы подчеркивают необходимость рассмотрения каждого состояния связывания как распределения, а не единичной структуры, что помогает интерпретировать предсказанные модели и оценивать их готовность к докингу. Для сообщества опубликованы классификации карманов с дескрипторами, позволяющими определить, когда выбор состояния существенен, а когда можно доверять предсказанию.

В статье представлено исследование HiFold-Mamba — новой архитектуры на основе обратного комплемента-эквивариантных блоков Mamba (state-space model), предназначенной для предсказания карт контактов 3D-генома по ДНК-последовательностям. Модель обрабатывает 1 048 576 пар оснований для генерации карт размером 448x448 пикселей с разрешением 2 048 п.н. Авторы проводят строгую статистическую проверку трех гипотез, сравнивая HiFold-Mamba с параметрно-сопоставленными базовыми моделями Akita (Transformer) и CNN. Ключевой инновацией является внедрение потерь на основе изоляции и границ доменов, вычисляемых непосредственно из предсказанной карты, что позволяет улучшить точность обнаружения границ (AUROC) и петель (AP) по независимым аннотациям 4DN и ENCODE CTCF ChIA-PET. Исследование использует предварительно зарегистрированный дизайн с парным бутстрэпом по 237 тестовым блокам длиной 1 Мб, что обеспечивает высокую статистическую мощность (≥90%) для обнаружения прироста точности SCC ≥0.02. Пилотные данные подтверждают эквивариантность сети и корректность бенчмарков, показав, что предсказанные карты эффективно восстанавливают независимые биологические аннотации. Результаты демонстрируют, что интеграция структурных ограничений генома в функцию потерь ИИ-модели существенно повышает биологическую интерпретируемость и точность предсказания пространственной организации хроматина.

В статье представлен метод PatHoST — вычислительный фреймворк, использующий слабоконтролируемое обучение для реконструкции пространственного распределения патогенов исключительно на основе транскриптомных данных ткани хозяина. Авторы создали экспериментальный бенчмарк с использованием пространственной транскриптомики, сфокусированной только на патогенах (Mycobacterium abscessus), чтобы оценить полноту их обнаружения и доказать, что традиционные методы двойного профилирования значительно теряют информацию о патогенах. Метод PatHoST использует данные о патогенах для генерации «серебряных стандартов» (приближенных меток) и обучает модель выявлять транскрипционные программы хозяина, предсказывающие присутствие инфекции. Исследование показало, что подход позволяет эффективно восстанавливать пространственные паттерны патогенов в независимых образцах тканей и выявлять локальные регуляторные реакции хозяина, которые не обнаруживаются при стандартном кластерном анализе. Валидация на данных пространственной транскриптомики легких пациентов с SARS-CoV-2 подтвердила обобщаемость метода для разных видов хозяев и классов патогенов. Это решение расширяет аналитические возможности двойной пространственной транскриптомики, позволяя извлекать скрытую информацию о патогенах даже при их слабом сигнале в смешанных образцах.

Представлена система GLESKit, предназначенная для автоматизации генного биомедицинского исследования и синтеза доказательств. Архитектура системы построена на базе Model Context Protocol (MCP), что позволяет объединять разрозненные источники данных: экспрессию генов, функциональные аннотации, пути, сети взаимодействий, генетические ассоциации и литературные данные. Главная цель инструмента — упростить работу исследователей, устраняя необходимость в глубоких знаниях биоинформатики для написания скриптов и интеграции различных баз данных. Оценка эффективности проводилась на наборе GeneReportBench из 15 задач, где система успешно сгенерировала все отчеты со средним баллом комитета 0.904. Дополнительно использовался подмножество бенчмарка BixBench для оценки способности системы отвечать на вопросы, где она получила положительные оценки на 35 из 39 вопросов (средний балл 0.438). Тестирование показало, что конфигурации с расширенными «навыками» (skills) демонстрируют стабильное преимущество: на 0.145 балла выше в вопросах и на 0.85 выше в отчетах по сравнению с базовыми настройками. Система сохраняет данные, анализы и источники в едином рабочем пространстве, обеспечивая прозрачность и воспроизводимость результатов. Несмотря на вариативность качества доказательств, GLESKit демонстрирует потенциал для ускорения научных открытий и снижения порога входа в биоинформатические исследования.

В статье представлен метод DUET — алгоритм на основе искусственного интеллекта для предсказания сайтов связывания РНК с малыми молекулами, использующий только информацию о последовательности без необходимости экспериментальных структурных данных. Архитектура модели объединяет реляционную графовую башню с двумя сверточными последовательными башнями, построенными на основе замороженных языковых моделей РНК, что позволяет эффективно извлекать биологические паттерны. Авторы уделили особое внимание строгости валидации, удалив 98 из 388 записей в обучающей и валидационной выборках, имеющих 80% идентичности с каноническими тестовыми цепями, чтобы избежать утечки данных. Результаты показали, что DUET достиг средней MCC (средней точности) 0.240 +/- 0.013, что статистически значимо превосходит предыдущий метод CoBRA-M3 (0.192 +/- 0.031) с приростом Delta = +0.047 (p = 0.0073). Модель также продемонстрировала параллельные улучшения по метрикам AUC и AUPRC, а на внешних наборах данных результаты DUET (0.246 MCC) оказались статистически неотличимыми от метода GRASSP (0.243 MCC). Исследование подтвердило, что реальная трехмерная топология улучшает MCC на +0.037 по сравнению с перемешанными ребрами и на +0.042 по сравнению с предсказанной вторичной структурой. Увеличение размера обучающей выборки с 80 до 290 записей привело к значительному росту производительности модели на +0.135 MCC. Работа подчеркивает критическую необходимость раздельного контроля за перекрытием тестовых данных и внутренней избыточностью обучающих выборок при оценке ИИ-моделей в биоинформатике.

В статье представлен метод ddkg.skill — агентский навык для больших языковых моделей (LLM), предназначенный для корректного запроса к сложным биомедицинским графам знаний, в частности к DDKG (Data Distillery Knowledge Graph) NIH. Несмотря на то что заголовок ссылается на алгоритм MOSAIC для обучения встраиваний узлов графа через спектральный анализ операторов диффузии, основной практический вклад работы заключается в интеграции LLM с биомедицинскими данными. Система использует контроллер, библиотеку специфичных для DDKG справочных материалов, структурированные таблицы и валидированные шаблоны запросов, чтобы направлять ИИ через процессы разрешения сущностей, проверки графа и построения запросов Cypher. Оценка проводилась на версии DDKG от декабря 2025 года: в тесте из семи случаев пять запросов к источникам, отсутствующим в примерах, были выполнены корректно. Разработанная система обеспечивает версионированный и переносимый способ передачи общих ИИ-системам практических знаний о сложных биомедицинских графах, что позволяет выполнять сложные задачи интеграции данных, такие как поиск пересечений геномных данных или связь фенотипов с клиническими базами, минимизируя ошибки в синтаксисе и семантике запросов.

В статье представлен новый метод CLARA — иерархическая система обучения, предназначенная для решения проблемы дисбаланса классов в графовых нейронных сетях (GNN). Проблема заключается в том, что узлы меньшинства не только редки, но и структурно маргинализированы в графе. Метод CLARA разбивает задачу классификации узлов на два этапа: сначала грубый классификатор уровня подграфа определяет регионы, с высокой вероятностью содержащие экземпляры меньшинства, а затем детальный предиктор уровня узлов работает внутри этих выделенных регионов. Такой подход позволяет повысить чувствительность модели, сохраняя при этом масштабируемость, за счет фильтрации нерелевантных областей и фокусировки обучения на топологически значимых окрестностях. Эксперименты на стандартных наборах графовых данных показали существенное превосходство CLARA над существующими методами обработки дисбаланса, достигнув F1-меры на уровне 88.3%. Особое значение имеет применение стратегии в задаче предсказания сайтов связывания белок-лиганд, где метод также продемонстрировал значительное улучшение результатов. Это подтверждает широкую и последовательную эффективность подхода как в биологических, так и в общих задачах обучения на графах. Разработка актуальна для биоинформатики и разработки лекарств, где точное определение активных центров критически важно.