HiC-LEGO — это новая вычислительная платформа для реконструкции трёхмерной структуры хромосом из Hi-C карт контактов. Она решает ключевую проблему: иерархическую организацию генома, которая требует согласования локальной структуры с ограничениями на уровне всей хромосомы. Метод объединяет ансамблевое выделение доменов хроматина с графовым структурным обучением и поэтапной сборкой хромосом, что снижает зависимость от конкретных определений доменов и сохраняет локальную организацию при сборке масштаба хромосомы. На пяти линиях человеческих клеток с разрешением 5 кб HiC-LEGO показал более высокую согласованность реконструкции по сравнению с современными методами, лучше сохраняя доменную организацию. При разрешении 1 кб метод реконструировал полную хромосому 8 линии GM12878 и восстановил тесную пространственную близость между эпигеномно подтверждённым дистальным энхансером MYC и его промотором. Реконструкции из данных Micro-C с разрешением 5 кб показали, что 249 экспериментально определённых взаимодействий микрокомпартментов RCMC в локусе Ppm1g занимают компактные 3D-конфигурации. В наборе данных рака молочной железы HiC-LEGO воспроизвёл стабильную организацию TAD в здоровой ткани, первичных опухолях и метастазах в печень, выявив при этом большую межпациентную структурную гетерогенность в образцах злокачественного плеврального выпота. Валидация с помощью Pore-C показала, что экспериментально наблюдаемые многоточечные контакты протяжённостью 1–5 Мб обогащены в компактных реконструированных конфигурациях на всех 23 хромосомах. Таким образом, HiC-LEGO сохраняет регуляторные взаимодействия, ассоциированную с заболеваниями организацию хроматина и пространственные отношения высшего порядка, выходящие за рамки простого соответствия парных контактов.